本次研究成果的發表，不僅豐富了學界對該亞型室管膜瘤的理解，也為基于DNA甲基化的中樞神經系統腫瘤分類檢測方法的應用，提供了堅實的研究數據支持。
論文發布截圖
研究背景
室管膜瘤（EPN）是一類具有異質性的中樞神經系統腫瘤，依據解剖位置（如幕上、后顱窩和脊髓）以及分子特征，可分為至少10個亞型。幕上室管膜瘤（ST-EPNs）的主要特征是存在兩種類型的融合變異，涉及鋅指易位相關基因ZFTA和Yes1相關轉錄調節因子YAP1。其中，ZFTA融合出現在約66-84%的兒科幕上室管膜瘤病例中，通常表明預后不良，而YAP1融合相對罕見，僅占兒科病例的6-7%，通常表現出更為惰性的生物行為。
近期研究發現，ZFTA或YAP1融合的室管膜瘤也可以在后顱窩（PF）或脊髓（SP）中出現。本文報道了兩例非幕上YAP1融合室管膜瘤（分別位于小腦和脊髓），并進行了全面的組織病理學和分子特征及預后分析，以提供對這些罕見病例的詳細見解。
研究內容
病例1
男性，18個月，走路不穩一個月，嘔吐4天。顱磁共振成像（MRI）顯示小腦占位性病變，增強后出現不均勻強化，組織病理學顯示為室管膜瘤，有細胞密度增加、核分裂象增多、微血管增生及壞死，并伴有間質分化(WHO 3級)。
病例2
女性，51歲，20年前無明顯誘因出現右側肋骨以下平面痛溫覺消失，無明顯左側軀體及肢體感覺或活動障礙，自行中醫及物理治療，癥狀有所好轉。一年半前出現了雙下肢乏力、伴雙下肢腫脹。MRI顯示C7至T1段髓內占位性病變，組織病理學檢查顯示為室管膜瘤形態(WHO 2級)，細胞密度中等，部分細胞胞漿嗜酸性及部分細胞胞漿顆粒狀，伴血管管壁顯著的玻璃樣變性。
圖1：A-H為病例1的組織病理學檢查；
圖I-P為病例2的組織病理學檢查
RNA測序顯示病例1具有YAP1-MAML2融合，而病例2具有YAP1-FAM118B融合，兩例YAP1重排也通過熒光原位雜交（FISH）驗證。
此外，基于機器學習模型，使用EPIC v2.0 935k芯片數據進行DNA甲基化腦腫瘤聚類分析，病例1聚類于YAP1陽性的室管膜瘤（校準評分:0.99)，病例2聚類于脊髓室管膜瘤（校準評分:0.45)，同時檢查也除外了原發性幕上腫瘤轉移到幕下或脊髓的可能。
因此，對于病例1，結合病理學檢查，醫生最終診斷為PF-EPN-YAP1-MAML2融合陽性，WHO 3級，大體全切除后進行局灶放射治療。然而，患者腫瘤在4個月后局部復發。最終診斷病例2為SP-EPN-YAP1-FAM118B融合陽性，WHO 2級，大體全切除無輔助治療，患者在6個月的隨訪中無復發。
圖2：兩病例融合型驗證及DNA甲基化機器學習聚類
研究結果
作為一種罕見的分子亞型，YAP1融合室管膜瘤通常表明預后較好，普遍發生在幕上區域，并且主要影響女性（男女比為2.75），特別是2歲以下兒童（中位年齡為1.4歲）。盡管已有YAP1融合的后顱窩和脊髓室管膜瘤的報道，但尚不清楚它們是否代表室管膜瘤的一個獨特亞群，還是與YAP1融合的幕上室管膜瘤密切相關。
另外，YAP1基因編碼Hippo抑癌基因通路的下游效應子Yap1蛋白，其通過轉錄增強關聯結構域（TEAD）調節轉錄。YAP1融合伴侶包括 MAMLD1、FAM118B、MAML2、TFE3、SS18和ZFTA。其中，YAP1-MAMLD1是YAP1融合幕上室管膜瘤中最常見的融合，而YAP1-MAML2和YAP1-FAM118B融合極為罕見。
基于上述結果，本研究提出YAP1融合的幕下室管膜瘤的病理特征和預后與YAP1融合的幕上室管膜瘤并不完全相同，YAP1融合在不同解剖部位室管膜瘤的發生和發展過程中的生物學功能有待進一步研究。
鑒于腦腫瘤的高度異質性，第五版《世界衛生組織(WHO)中樞神經系統腫瘤分類指南》將基因、分子及信號通路改變等特征納入分類系統，結合病理組織學特征、免疫組化等方法構建綜合診斷框架，并特別突出了基于DNA甲基化譜分類的重要性。對于明確一些具有少見形態學特征的腫瘤，DNA甲基化譜可能是非常有效的方法，有時甚至是確定一些罕見腫瘤類型和亞型的唯一方法，因而成為中樞神經系統腫瘤分類不可或缺的依據。
迪安診斷基于DNA甲基化的中樞神經系統腫瘤分類檢測，依托Illumina EPIC v2.0甲基化芯片技術，覆蓋人體全基因組范圍內約935,000個CpG島的甲基化水平監測，借助精密設計的機器學習算法，能精準區分多達91種腦腫瘤的分型，并同步解析腦膠質瘤的癌基因甲基化模式(CIMP)與O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine DNA methyltranferase，MGMT）啟動子甲基化狀態，進而為臨床治療規劃與生存預估提供決策輔助。
